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8. Stammzellerschöpfung

Stammzellerschöpfung, Hallmarks of Aging

Kindern steht die ganze Welt offen‘ heißt es oft. Tatsächlich fixieren sich Identität oder Sexualität erst im Laufe der Zeit. Entscheidungen bezüglich Ausbildung, Partnerschaft und Freundeskreis liegen entlang des Weges in Richtung Erwachsen werden. Ähnlich verhält es sich mit unseren Stammzellen. Keine Zelle hat mehr Möglichkeiten sich zu entwickeln als Stammzellen. Das sind Zellen, die eine geringe bis keine Differenzierung aufweisen. Damit ist ihre Funktion im späteren Geflecht der Körperzellen noch nicht festgelegt. Es kann aus einer Stammzelle also eine Muskelzelle ebenso wie eine Eizelle oder Spermienzelle werden.

Im Körper sterben ständig irgendwelche Zellen ab, auch bei Kindern. Das ist normal, solange diese Zellen auch wieder ersetzt werden können. Diese Regeneration geht von Stammzellen aus, die meist an anatomisch geschützten Stellen im Körper sitzen. Es ist daher einleuchtend, dass sich ein Problem bei den Stammzellen negativ auf den Körper auswirkt. Über Jahrzehnte hinweg werden die Stammzellen „müde“: wir altern. Was steckt hinter der Stammzellenerschöpfung? Eine Art Geschichte von alten Bekannten und gemeinsamen Zielen.

Stammzellen – weniger ist nicht mehr

Die Abnahme der Erholungsfähigkeit von Geweben ist eines der offensichtlichsten Merkmale des Alterns. Schauen wir uns die Blutbildung (Hämatopoese) an, welche mit dem Alter abnimmt. Dieser Umstand führt zu einer geringeren Produktion von Immunzellen, die sich an die immer neuen Bedrohungen anpassen können. Die Fachwelt bedient sich eines uns bekannten Begriffs, um dieses Phänomen zu beschreiben: Immunoseneszenz. Als Folge kann es zu Blutarmut oder zu bösartigen Erkrankungen des Knochenmarks kommen.

Diesen funktionellen „Stammzellenabrieb“ beobachteten ForscherInnen bei Mäusen an mehr oder weniger allen Orten im Körper, wo Stammzellen beheimatet sind. Dazu zählen beispielsweise Vorderhirn, Knochen oder Muskelfasern. Überall dort können damit alte oder abgestorbene Zellen nicht mehr ausreichend durch neue Zellen ersetzt werden. Studien, die an gealterten Mäusen durchgeführt wurden, brachten weitere Erkenntnisse in diese Richtung. Dort erfassten WissenschaftlerInnen eine Abnahme der Zellzyklusaktivität bei Stammzellen der Blutbildung. Das hängt mit der Ansammlung von DNA-Schäden (siehe genomische Instabilität) und mit der Hemmung des Zellzyklus (siehe zelluläre Seneszenz) durch das uns bereits bekannte Protein p16INK4a zusammen. Die Verkürzung der Telomere (siehe Telomerabrieb) ist ebenfalls eine wichtige Ursache. All das sind jedoch nur Beispiele für ein weit größeres Bild dessen, was einen funktionellen Rückgang der Stammzellpopulation verursacht.

Stammzellerschöpfung. Die Folgen der Erschöpfung von hämatopoetischen Stammzellen (HSC), mesenchymalen Stammzellen (MSC), Satellitenzellen und Darmepithelstammzellen (IESC) werden beispielhaft dargestellt.

Überschuss bis zum Überdruss

Offensichtlich ist eine mangelnde Proliferation von Stammzellen nachteilig für die andauernde Erhaltung unseres Körpers. Also brauchen wir möglichst viel davon? Höchstwahrscheinlich können Sie sich die Antwort mittlerweile schon denken. Wie bei so vielen Vorgängen im Körper verhält es sich hier so, dass eine übermäßige Teilung von Stammzellen auch schädlich sein kann, weil damit die Erschöpfung beschleunigt wird. Überzeugend demonstriert wurde das in einem Experiment mit Darmstammzellen von Fruchtfliegen (Drosophila). Eine gesteigerte Teilung von Stammzellen mündete in vorzeitigem Altern.

Erinnern wir uns nochmal zurück an INK4a (siehe zelluläre Seneszenz) und IGF-1 (siehe deregulierte Nährstoffmessung). Für beide Parameter wurde eine paradoxe Wirkung im Laufe des Lebens beschrieben. Ein Anstieg von INK4a treibt Zellen in einen Stillstand des Zellzyklus – es kommt zur Seneszenz. Ebenfalls ist eine Abnahme von IGF-1 im Serum mit einem Rückgang der Zellteilungsfähigkeit assoziiert. Beide Vorgänge kommen während dem normalen Altern vor, passieren aber in positiver Absicht. Und zwar spiegeln sie den Versuch unseres Körpers wider, die Integrität der Stammzellen zu erhalten. Der Körper als Reich der Mitte vermag es nur nicht diese Balance ein Leben lang zu gewährleisten.

FGF2 – ein neuer Ansatzpunkt

Weiters hat sich die Forschung mit dem Protein FGF2 beschäftigt. Dabei handelt es sich um einen Wachstumsfaktor für Zellen des Bindegewebes. Ist der FGF2-Spiegel im Körper hoch, dann führt dies bei gealterten Stammzellen zu einer Erschöpfung und damit zu einer Einschränkung der Erholungsfähigkeit. Die gute Nachricht ist, dass eine Unterdrückung dieses Signalweges diesen Zustand verhindert. Hierbei handelt es sich also um eine mögliche therapeutische Strategie zur Bekämpfung der Stammzellenerschöpfung.

Innen oder außen?

Die Debatte innen versus außen beziehungsweise intrinsisch versus extrinsisch beschäftigt die Menschheit schon seit geraumer Zeit. Egal ob Politik, Geschichte oder Psychologie gibt es nur selten einen Konsens. Die Debatte hat auch die Stammzellenforschung erreicht, wenn es darum geht, ob für den Rückgang der Stammzellenfunktion zellinnere oder zelläußere Pfade verwantwortlich(er) sind.

Neuere Studien unterstützen letzteres. So verbesserte Fasten die Funktion von Darm- und Muskelstammzellen im Tiermodell. Zusätzlich dazu verlängerte die Transplantation von Muskelstammzellen von jungen zu vorzeitig gealterten Mäusen die Lebensdauer. Interessant war dabei, dass sich die degenerativen Veränderungen selbst in Geweben verbesserten, in denen keine Spenderzellen nachgewiesen wurden. Die StudienautorInnen vermuten, dass der therapeutische Nutzen und die systemische Wirkung hierbei auf sekretierte Stoffe zurückgehen.

3D-Darstellung von Zellen im Organismus

Medikamentöse Beeinflussung der Stammzellen

Zu guter Letzt standen auch mögliche medikamentöse Interventionen zur Verbesserung der Stammzellfunktion auf der Forschungsagenda. Dabei interessierte sich die Wissenschaft insbesondere für den mTOR-Hemmer Rapamycin – ein alter Bekannter. Dieses Molekül entfaltet seine Wirkung über die Beeinflussung der Proteostase (siehe Verlust der Proteostase) und über die Energieerfassung (siehe deregulierte Nährstoffmessung). Auf Basis dieser beiden Mechanismen konnte in Studien die Stammzellfunktion in der Haut, im blutbildenden System und im Darm verbessert werden. Diese Erkenntnisse zeigen einmal mehr das schwierige Unterfangen auf, die molekularen Grundlagen für die Anti-Aging-Aktivität von Rapamycin zu entwirren. Außerdem macht es deutlich, wie vernetzt die Kennzeichen des Alterns untereinander sind.

Neben Rapamycin ist dann noch die pharmakologische Hemmung von CDC42 erwähnenswert. Humane Zellen im Seneszenzstadium konnten dadurch verjüngt werden. Eine Überexpression von CDC42, das unter anderem an der Kontrolle des Zellzyklus beteiligt ist, wurde zudem in einer bestimmten Art von Lungenkrebs nachgewiesen.

Stammzellen und Altern: Frage der Zeit, nicht Frage der Mittel

Die Erschöpfung von Stammzellen ist eine immanente Folge von altersbedingten Schäden in Zellen. Nicht zu Unrecht wird davon ausgegangen, dass dieser Prozess einer der Hauptverursacher des Alterns unseres Körpers ist. Schließlich münden praktisch alle Kennzeichen des Alterns die wir bis dato kennengelernt haben in der Stammzellenerschöpfung. Neuere Studien bilden ein vielversprechendes Fundament für die Annahme, dass die Verjüngung von Stammzellen das Altern auf organismaler Ebene umkehren kann.

Sind diese Erkenntnisse damit eine Art Basis für eine Zeitmaschine zurück zum biologischen Jung sein? Auch wenn der Gedanke für den ein oder anderen reizvoll ist, gibt es dafür aktuell noch zu wenige Anthaltspunkte. Jedenfalls werden im Vergleich zu den anderen Hallmarks im Bereich der Stammzellenforschung massive Investitionen getätigt. Stammzelltherapien sind bereits seit Jahren allgegenwärtig und haben zu drastischen Verbesserungen in der Behandlung von Krankheiten wie Leukämie geführt. Zudem wird den Stammzellen im Bereich der Transplantationsmedizin ein enormes Potential bescheinigt.

Es ist daher weniger eine Frage der Mittel als eine Frage der Zeit, bis sich die Resultate der Stammzellenforschung auf das Thema Anti-Aging und Gesundheitsspanne übertragen. Vielleicht müssen uns in Zukunft auch keine Gedanken mehr machen wie wir „Wiederherstellen“, wenn wir auch „Erhalten“ können.

Im nächsten Artikel dieser Reihe geht es um das neunte Kennzeichen des Alterns: die veränderte interzelluläre Kommunikation.

Aus der Serie: Hallmarks of Aging
Welche nicht sichtbaren Veränderungen passieren im Körper, wenn wir älter werden? Was sind die Gründe für Falten, grauen Star oder Bluthochdruck? Wir schauen uns in der Serie „Hallmarks of Aging“ die Kennzeichen des Alterns an: molekular, tiefgründig, verständlich.

López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194–1217. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039

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