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6. Mitochondriale Dysfunktion & Mitohormesis

Mitochondriale Dysfunktion & Mitohormesis

Die Schule ist ein Ort des Wissenserwerbs. Während viele alltagsrelevante Fragen wie die nach dem How-to einer Steuererkärung unbeantwortet blieben, haben viele von uns erweiterte Bildung in Mathematik, Deutsch und vielen naturwissenschaftlichen Fächern erlangt. Dabei sind manche Informationen noch deutlich präsenter als andere. Ein kurzer Lehrsatz aus dem Biologie-Unterricht ist eine dieser überdauernden Botschaften: „Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zelle!“. Wer diesem Satz damals noch nicht viel Bedeutung zugemessen hat, wird seine Meinung im Anschluss an diesen Text ändern. Denn Energie ist die Basis unserer Existenz und die Wirksamkeit der Energiebereitstellung im Mitochondrium nimmt mit dem Alter ab: mitochondriale Dysfunktion.

Mitochondrien – was macht sie besonders?

Sie befinden sich in unterschiedlicher Anzahl in den Körperzellen und bilden dabei eine von vielen Einrichtungen, die ihren Beitrag zu einer funktionierenden Zellfunktion leisten. Bei Muskelzellen, Sinneszellen oder Eizellen handelt es sich um Zellen mit einem großen Energiebedarf. Dementsprechend befinden sich auch überdurchschnittlich viele Mitochondrien in diesen Zellen. In einer Herzmuskelzelle erreicht der Volumenanteil sogar außergewöhnliche 36%. Das ist bereits ein Fingerzeig in Richtung der großen Bedeutung dieser Zellorganellen. Die körpereigenen Kraftwerke haben eine spezielle Besonderheit: sie besitzen eine eigene DNA, die sogenannte mtDNA (von engl. mitochondrial DNA), welche ringförmig im Inneren des Mitochondriums herumschwimmt. Eine eigenständige Vermehrung ist dadurch aber nicht möglich. Lediglich 37 Gene umfasst das mitochondriale Genom bei uns Menschen. Zum Vergleich: die DNA im Zellkern beinhaltet die Information für 20000-25000 Gene.

Schemadarstellung des Mitochondriums mit zirkulärer mtDNA

Atmungskette, Energiebereitstellung und NAD+

Bekanntlich wird im Mitochondrium Energie produziert und bereitgestellt. Dieser Vorgang heißt Zellatmung und läuft über die Atmungskette – einem Zusammenspiel von 5 Proteinkomplexen die eine Elektronentransportkette bilden. Elektronen (negativ geladene Teilchen) spielen also eine wichtige Rolle im Energiegewinnungsprozess. Am Anfang der Atmungskette steht das Molekül NADH, welches im Rahmen der Energiegewinnung zwei Elektronen abgeben kann. Dadurch entsteht letzten Endes ATP und das „Abfallprodukt“ NAD+. NAD+ ist nichts anderes als das Molekül NADH, nur um ein Proton (positiv geladenes Teilchen) und zwei Elektronen ärmer.

Lange Rede, kurzer Sinn: Die Energiegewinnung in unseren Zellen besteht daraus, die in der Nahrung enthaltenen Elektronen abzuspalten. Bei diesem Vorgang wird dann Energie freigesetzt. Hohe NAD+ Spiegel bedeuten nun, dass viel NADH zu ATP umgesetzt wird, die Zelle also viel Energie zu produzieren vermag. Das ist ein gutes Zeichen. NAD+ aktiviert in der Folge Sirtuine, eine Gruppe von Genen, die in Verbindung mit Langlebigkeit stehen. Dazu später mehr. Im Alter nimmt der NAD+-Spiegel ab.

Virtual Reality Darstellung von Adenosintriphosphat (ATP)

Geballte Anstrengungen aus den Bereichen Biologie, Chemie und Physik könnten diesen Sachverhalt noch in aller Deutlichkeit weiter beleuchten, wir wollen an der Stelle den Blick auf das für uns Wesentliche aber nicht verlieren. Die wichtige Message ist, dass am Ende der Atmungskette die universelle „Energiewährung“ ATP zusammengebaut wird. ATP ermöglicht uns alltägliche Tätigkeiten wir Gehen, Büroarbeit oder kreatives Schaffen. Kurzum: ohne Energie kein Leben. Leider nimmt die Wirksamkeit der äußerst effizienten Atmungskette mit dem Alter tendenziell ab. Was ist die Ursache dafür und kann man etwas dagegen tun?

Freie Radikale – reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

Eine ausgewählte Theorie des Alterns schlägt vor, dass die forschreitende mitochondriale Dysfunktion, welche beim Altern auftritt, zu einer erhöhten Produktion von freien Radikalen (= reaktive Sauerstoffspezies, ROS von engl. reactive oxygen species) führt. Das schädigt die Mitochondrien weiter und führt somit zu einer allgemeinen Zellschädigung. Antioxidantien sind dabei von Interesse. Zahlreiche Studien unterstützen diesen Zusammenhang, in den letzten Jahren gab es diesbezüglich aber zunehmend kontroverse Forschungsergebnisse. Zum Beispiel konnten erhöhte freie Radikale die Lebensdauer von Hefen und Fadenwürmern verlängern. Zudem beschleunigten genetische Manipulationen, die oxidative Schäden verursachten, das Altern bei Mäusen nicht. Auch verlängerte sich die Lebensdauer von Mäusen nicht durch Manipulationen, die die antioxidativen Schutzmechanismen verbesserten. Gleichläufig lieferte die Grundlagenforschung solide Beweise für die Rolle von freien Radikalen bei der Auslösung von Zellteilungs- und Überlebenssignalen als Reaktion auf Stress. In Anbetracht dieser und vieler anderer überraschenden Ergebnisse geriet die Theorie ins Wanken – eine Neubewertung wurde notwendig. Ähnlich wie beim IGF-1 Signalweg gelang es auch hier die, auf den ersten Blick, widersprüchlichen Ergebnisse unter einem gemeinsamen Dach zu harmonisieren. Demnach sind ROS ein stressbedingtes Überlebenssignal, um die mit dem Altern einhergehende Verschlechterung zu kompensieren. Die Anzahl der freien Radikale nimmt also zu, um das Überleben von Zellen zu gewährleisten. Zumindest so lange bis sie ihren unsprünglichen Zweck verraten und den altersbedingten Schaden ob der massiven Zunahme eher verschlimmern als lindern.

Mitochondriale Dysfunktion und Biogenese

Das Altern durch mitochondriale Dysfunktion ist aber nicht nur durch freie Radikale (ROS) vermittelt. Von einer ganzen Reihe weiterer Faktoren, nehmen wir ein paar genauer unter die Lupe. Wie bei so vielen Prozessen im Körper ist die Gen-Familie der Sirtuine auch hier von Bedeutung. SIRT1 moduliert die Biogenese über ein Protein namens PGC-1α. Dieses Protein ist der „Master-Regulator“ der mitochondrialen Biogenese und eine direkte Verbindung zwischen externen physiologischen Stimuli (wie beispielsweise Bewegung) und der Regulation des Mitochondriums. Dazu ein etwas greifbareres Beispiel: Betreiben kleine Kinder Sportarten in dem Ausdauerleistungen gefragt sind, dann werden schnelle Muskelfasern (für Sprints) umprogrammiert zu langsamen Muskelfasern (für Ausdauer). Diese Muskelfasern haben sehr viele Mitochondrien, um eine ausdauernde Energiebereitstellung zu sichern. Die Menge an Mitochondrien wird durch PGC-1α bestimmt – ein hoher Spiegel sorgt für eine gesteigerte Mitochondrienproduktion. Eine gewisse Grundverteilung der Muskelfasern ist allerdings genetisch vorgegeben. Der kleinere variable Teil wird aber durch körperliche Anforderungen via PGC-1α gelenkt. Eltern können somit indirekt über die Auswahl der kindlichen Sportart, die muskuläre Entwicklung ihrer Zöglinge mitbestimmen.

Zurück zu den Langlebigkeitsgenen. SIRT1 steuert außerdem die Entfernung beschädigter Mitochondrien durch Autophagie, eine Art Müllabfuhr im Körper. SIRT3 zielt auf Enzyme ab, die am Energiestoffwechsel beteiligt sind und vermag es weiters auch die Geschwindigkeit der Produktion von freien Radikalen direkt zu steuern. Aus der Vogelperspektive betrachtet stützen diese Ergebnisse die Annahme, dass Sirtuine als eine Art Stoffwechselsensoren fungieren, um die Funktion der Mitochondrien zu beeinflussen und vor altersbedingten Krankheiten zu schützen. Da die Mitochondrien ein eigenes kleines Genom besitzen, stören entsprechende Mutationen in der Erbinformation naturgemäß auch die Funktionalität.

Von der Theorie zur Praxis

So viel erstmal zu den molekulären Mechanismen im mitochondrialen Gefüge. Nun wäre alles angerichtet für praxisnahe Vorschläge, um diese molekularen Änderungen in Gang zu setzen. Studien haben gezeigt, dass Ausdauertraining und alternierendes Fasten die Gesundheit verbessern, da sie mitochondriale Degenerationen vermeiden können. Das beruht zum einen auf der Autophagie, die sowohl durch Fasten als auch durch Ausdauertraining potent ausgelöst werden kann. Zum anderen werden durch verschiedene Fastenformen zusätzliche Langlebigkeitspfade aktiviert.

Mitohormesis – kleine Reize, große Wirkung?

Dieser etwas mysteriös klingende Begriff setzt sich aus Mitochondrium und Hormesis zuammen. Nach dem Konzept der Hormesis lösen milde toxische Behandlungen vorteilhafte Ausgleichsreaktionen aus. Die Ausgleichsreaktionen übertreffen die Reparatur des auslösenden Schadens und führen dadurch zu einer Verbesserung der zellulären Fitness im Vergleich zum Zustand vor dem Schaden. Diese Hypothese geht in ihren Ursprüngen auf Paracelsus und damit auf das 16. Jahrhundert zurück. Im Laufe der Zeit wurde diese Anschauung experimentell untermauert und bei Substanzen wie Digitalis (Herzinsuffizienz), Cholchicin (Gicht) oder Opiaten (Schmerz) auch medizinisch nutzbar gemacht.

Eine Reihe von Forschungslinien zum Altern haben sich ebenfalls auf dieses Konzept konzentriert. Wenngleich eine schwere mitochondriale Dysfunktion krank macht, könnten nur leichte Atemstörungen die Lebensdauer verlängern, aufgrund einer hormetischen Reaktion. Es existieren authentische Belege für die Ansicht, dass Metformin und Resveratrol milde mitochondriale Gifte sind, die einen niedrigen Energiezustand induzieren und dadurch AMP-Spiegel erhöhen. Die Folge kennen wir bereits aus der Abhandlung über deregulierte Nährstoffmessung: AMPK wird aktiviert und dadurch das Altern verlangsamt. Metformin verlängerte das Leben von Fadenwürmern und Mäusen in einigen Studien. Unter normalen Ernährungsbedingungen konnte Resveratrol die Lebensdauer von Mäusen nicht verlängern, es gibt aber aussagekräftige Studienergebnisse darüber, dass es vor Stoffwechselschäden schützt und die mitochondriale Funktion über die Erhöhung von PGC-1α verbessert. Die Beobachtung, dass PGC-1α Überexpression die Lebensspanne von Fruchtfliegen verlängert liefert einen weiteren Beleg für die Rolle des Proteins bei der Langlebigkeit.

Zusammenfassung der Signalwege rund um Mitochondrien und Altern. Mitohormesis, PGC1a und freien Radikalen wird eine protektive Funktion zugeschrieben.

Synopsis

Mitochondrien sind nicht nur die Kraftwerke der Zelle, sondern auch potenzielle Quellen für gesundes Altern. Die Funktion oder vielmehr Non-Funktion hat einen tiefgreifenden Einfluss auf den Alterungsprozess. Offen ist noch die Frage nach dem Nutzen von Interventionen, beispielsweise auf Ebene der Mitohormese. Erste Studien liefern erste Hinweise dafür: die mitochondriale Dysfunktion kann moduliert werden.

Neben der Erarbeitung einer großen Portion naturwissenschaftlichen Know-Hows haben wir heute noch etwas anderes geschafft. Und zwar haben wir mit Sicherheit unsere Biologie-LehrerInnen stolz gemacht. Wer hätte gedacht, dass er oder sie sich nochmal so ausgiebig mit dem Mitochondrium beschäftigt?

Im nächsten Artikel dieser Reihe geht es um das siebte Kennzeichen des Alterns: die zelluläre Seneszenz.

Aus der Serie: Hallmarks of Aging

Welche nicht sichtbaren Veränderungen passieren im Körper, wenn wir älter werden? Was sind die Gründe für Falten, grauen Star oder Bluthochdruck? Wir schauen uns in der Serie „Hallmarks of Aging“ die Kennzeichen des Alterns an: molekular, tiefgründig, verständlich.

López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194–1217. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039

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