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Was ist NAD (Nikotinamid Adenin Dinukleotid)?

Was ist NAD (Nikotinamid Adenin Dinukleotid)?

NAD ist die Kurzform von Nikotinamid Adenin Dinukleotid. Das Molekül besteht sinngemäß aus zwei Mononukleotiden, die über eine chemische Bindung miteinander verbunden sind. Es ist in fast all unseren Zellen vorhanden und niedrigere NAD-Spiegel sind ein Zeichen des Alterns.

Aus diesem Grund wird mit großem Eifer daran geforscht, wie man das Level im Alter möglichst hochhalten kann. In diesem Überblick erfährst du alles, was du über NAD wissen musst. Wir reisen dabei durch Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft des Moleküls und stellen dir die wichtigsten Studien des Longevity-Moleküls vor.

Was ist NAD?

Es handelt sich bei NAD um ein Coenzym, welches man in fast jeder Zelle eines Organismus findet. Ein Coenzym ist ein kleines organisches Molekül, wie beispielsweise auch Vitamine, das mit einem Enzym zusammenarbeitet, um eine chemische Reaktion in Gang zu bringen. Stell dir als Analogie einen Co-Piloten vor. Dieser übernimmt wichtige Aufgaben, um den Piloten zu entlasten, so dass sie beide das Flugzeug sicher steuern können. Ähnlich verhält es sich mit NAD. Es wirkt unterstützend bei hunderten Prozessen in deinem Körper. Diese Teamleistung befähigt Moleküle wie NAD die Wirkung von Enzymen mitzubestimmen.

NAD wird einer Studie zufolge für über 500 dieser enzymatischen Reaktionen im Organismus benötigt. Da ist es erstmal naheliegend, dass der gefragte Co-Pilot eine wichtige Rolle in einer Reihe von biologischen Prozessen spielt. Welche biologischen Prozesse das genau sind, beantworten wir dir gleich. Bevor wir uns mit der Gegenwart beschäftigen, machen wir einen kurzen Abstecher in die Vergangenheit.

Nad Levels Decline With Age
Der NAD-Spiegel nimmt über die Zeit hinweg drastisch ab - sowohl bei Männern, als auch bei Frauen!

Rückblick

Das Molekül wurde erstmals 1906 von den beiden Wissenschaftlern Arthur Harden und William Young im Rahmen der alkoholischen Gärung beschrieben. Interessanterweise spielt NAD sowohl bei der Herstellung von Alkohol als auch beim Abbau davon eine Rolle. Drei Jahrzehnte später demonstrierte Otto Warburg erfolgreich, dass NAD eine Rolle bei Redox-Reaktionen im Körper spielt. Redox steht ausgeschrieben für Reduktion-Oxidation und beschreibt einen Typ chemischer Reaktionen, bei dem ein Reaktionspartner Elektronen (negative Ladungen) an einen anderen Reaktionspartner abgibt. Diese Art des chemischen Tauschhandels spielt bei Verbrennungs- und Stoffwechselvorgängen, bei Nachweisreaktionen von bestimmten Stoffen und in der technischen Produktion eine große Rolle. Margarine, Pyrotechnik oder Düngemittel auf Ammoniakbasis wurden beispielsweise erst durch die Redox-Reaktion Realität.

Wusstest Du? Niacin, eine Vorstufe von NAD, war das erste entdeckte „Medikament“, welches den LDL Spiegel senken konnte. In den 1950er Jahren gab Rudolf Altschul hohe Dosen an Niacin und senkte damit den Cholesterinspiegel. Die Entwicklung der heutigen Statine oder PCSK9-Hemmer setzte erst deutlich später ein.

In den 60er Jahren glaubte man dann bereits alles über NAD und seine Funktionen zu wissen, als eine neue Entdeckung Wellen schlug. Das Molekül spielt bei der PARylation, einem DNA-Reparaturprozess, eine Rolle. PARPs sind Enzyme, die NAD als Cofaktor benötigen. Diese Kenntnis verlieh der Forschung neuen Schwung.

Der Grund für die heutige Popularität des Moleküls in Wissenschaftskreisen ist das aber nicht, sondern eine sieben-köpfige Genfamilie namens Sirtuine (SIRT1-7). Sirtuine sind multifunktionale Enzyme, die beinahe alle Zellfunktionen regulieren können und NAD benötigen, um zu funktionieren. Die Wissenschaft verpasste den Sirtuinen ob des blühenden Optimismus rund um ihre Rolle in der rezenten Langlebigkeitsforschung kurzerhand die Bezeichnung Langlebigkeitsgene.

Wusstest Du? Fasten ist mittlerweile dafür bekannt günstige Effekte auf das Altern zu haben. Zu einem großen Teil treten diese Effekte durch die Aktivierung der Sirtuine, insbesondere SIRT1 auf. Es gibt sogar ganze Diäten, die auf die Aktivierung von Sirtuinen setzen. Die Sirtfood-Diät ist unter anderem durch die Sängerin Adele berühmt geworden. Auch der italienisch-amerikanische Arzt Valter Longo setzt mit seiner Scheinfasten Diät indirekt auf die Aktivierung von Sirtuinen.

Moleküle wie Glucosamin, Berberin und Spermidin können den Fastenprozess auf molekularer Ebene unterstützen.

Fasten-Bundle von MoleQlar mit Glucosamin, Berbersome und Spermidin
Das Fasten-Bundle von MoleQlar mit Glucosamin, Berbersome und Spermidin soll den Fastenprozess auf molekularer Ebene unterstützen.

NAD, NAD+ & NADH – who is who?

Diese drei Begriffe werden einmal nebeneinander und dann wiederum nur isoliert in wissenschaftlichen Abhandlungen verwendet. Am häufigsten ist die Bezeichnung NAD für NAD+ oder umgekehrt. Die Abgrenzung zu den jeweils anderen Molekülen fällt dabei oftmals etwas undurchsichtig aus. Das klingt nach Klärungsbedarf, dem wir jetzt nachkommen.

Zur Begriffsklärung trug die Entdeckung von Otto Warburg rund um NAD und seine Redox-Eigenschaften maßgeblich bei. Er war derjenige, der NAD als „chemisches Rückgrat unabhängig von der Ladung“ definierte. NAD+ ist demnach die oxidierte Form (kann Elektronen aufnehmen) und NADH die reduzierte Form (kann Elektronen abgeben) von NAD. In der Zusammenschau bezeichnet die Chemie NAD+/NADH als sogenanntes Redox-Paar.

Die Harmonie dieser Beziehung ist unglaublich wichtig für die Energiegewinnung im menschlichen Körper. NADH gibt im Mitochondrium, dem Kraftwerk der Zelle, Elektronen an die Atmungskette ab und ermöglicht dadurch die Herstellung des universellen Energieträgers von uns Menschen: Adenosintriphosphat (ATP). Übrig bleibt dann NAD+ und dessen Bereitschaft Elektronen wieder aufzunehmen.

NAD ist dann der allgemeine Begriff zur Beschreibung des Redoxpaares und seiner Reaktionen. Aus dem Grund verwenden wir bisher und auch im weiteren Verlauf die Bezeichnung NAD.

NAD-Stoffwechsel – drei Pfade zum Erfolg

Kleine Warnung vorab, wir müssen wieder einmal tiefer in die Physiologie und Biochemie unseres Körpers eintauchen. Aber keine Sorge, es wird sich lohnen, denn ein tieferes Verständnis für den NAD-Stoffwechsel wird dir helfen, eines der wohl spannendsten Moleküle in der Langlebigkeitsforschung besser zu verstehen.

Am Ende verstehst du, wann unser Körper das Molekül braucht, wie er es herstellt und wie es abgebaut wird. Zum Schluss dieses Kapitels zeigen wir auf, warum nach aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen der NAD-Stoffwechsel komplexer ist, als angenommen und warum eine alleinige Supplementierung der Vorstufen wahrscheinlich nicht ausreicht.

Die NAD-Menge mag zwar über einen bestimmten Zeitraum hinweg konstant messbar sein, tatsächlich wird das Molekül in Zellen aber ständig neu zusammengesetzt, abgebaut oder recycelt. Im Durchschnitt belaufen sich die Vorkommen einer Person auf etwa drei Gramm.

Das Coenzym liegt im Körper in zwei „Zuständen“ vor – entweder als freies Molekül oder an Proteine gebunden. Das Verhältnis zueinander bezeichnet man als Ratio, die in Zellen und Geweben unterschiedlich ausgeprägt ist. Säugetierzellen können, abgesehen von Nervenzellen, NAD nicht importieren bzw. aufnehmen.

Folglich muss das Molekül aus unterschiedlichen Bestandteilen erst neu in der Zelle zusammengesetzt werden. Dieser de novo Pfad (‚de novo‘ lat. für „von neuem“) wird ausgehend von der essenziellen Aminosäure Tryptophan oder von anderen Formen von Vitamin-B3 beschritten.

Um den NAD-Spiegel zellintern zu erhalten, wird es hauptsächlich „recycelt“ über den sogenannten salvage pathway. „salvage“ kommt aus dem Englischen und bedeutet übersetzt so viel wie „bergen“ oder „retten“. Der Großteil von Nikotinamid Adenin Dinukleotid in unserem Körper wird also recycelt und nicht neu hergestellt. Es gibt dann auch noch einen dritten Pfad das Molekül zu erzeugen. Im „Preiss-Handler pathway“ bildet Niacin den Ausgangsstoff. Niacin und Tryptophan sind im NAD Regenerating Complex (regeNAD) enthalten.

In der folgenden Grafik sind die erwähnten Stoffwechselwege nochmals übersichtlich dargestellt.

Nad Stoffwechsel Niacin Nmn Nam Nr Produktion
NAD kann auf drei verschiedenen Wegen hergestellt werden in unserem Körper. Der wichtigste Weg ist dabei der Recycling Pfad, der im letzten Schritt über NMN führt.

NAMPT – der Schlüssel zur Gewinnung von NAD

In der Herstellung von NAD gibt es einen geschwindigkeitsbestimmenden Schritt. Das bedeutet, dass die Synthese in Abhängigkeit von einem Enzym abläuft. Ist genug von dem Enzym da kann sehr viel vom Molekül produziert werden – fehlt das Enzym, dann sistiert die Produktion, oder wird zumindest eingeschränkt.

Das Schlüsselenzym trägt den Namen NAMPT und unterstützt den ersten Schritt im Recyclingpfad, wo Nikotinamid (Nam) in Nikotinamid Mononukleotid (NMN) umgewandelt wird. Die NAMPT-Menge ist hochdynamisch – kann sich also sehr rasch an den sich ändernden NAD-Bedarf in der Zelle anpassen. Zu diesen ändernden Bedingungen zählt auch Zellstress, der durch DNA-Schäden oder Hunger ausgelöst wird.

Abbau von NAD

Unser Körper kann NAD über verschiedene Wege abbauen. Einer der wichtigsten ist dabei das Enzym CD38. Das „CD“ steht allerdings nicht für compact disc und die darauffolgende Zahl ist nicht das Volume der BRAVO-Hits – CD ist in diesem Fall die Abkürzung für „cluster of differentiation“.

Diese „Cluster“ sind Oberflächenmerkmale auf Zellen. Stell dir das Ganze als eine Art Erkennungsmerkmal von Zellen vor. Über diese Oberflächenmoleküle können beispielsweise patrouillierende Immunzellen erkennen, ob es sich um Eindringlinge mit „falschen“ Oberflächenmerkmalen handelt. Neben der reinen Erkennungsfunktion sind diese Moleküle auch gleichzeitig häufig Enzyme. Das bedeutet, sie sind für biochemische Reaktionen in unserem Körper verantwortlich. Bis heute sind etwa 400 dieser Merkmale bekannt.

Wusstest Du? Die Entdeckung einer verstärkten Ausprägung von manchen dieser Unterscheidungsmerkmalen auf Krebszellen hat beispielsweise zu bahnbrechenden Fortschritten in der Krebstherapie geführt. Forscher haben Antikörper entwickelt, die gegen gewisse CD gerichtet sind. Ein Beispiel dafür ist CD20 im Rahmen von Lymphomen. Der Antikörper bindet an das CD-Molekül und markiert die Zelle so für das Immunsystem, welches die Tumorzelle (und leider auch alle gesunden Zellen mit dem gleichen Oberflächenmerkmal) angreifen kann.

CD38
So schaut das "Ektodomain fragment" des CD38 Enzyms stark vergrößert aus.

CD38

CD38 kommt nicht nur auf manchen, sondern gar auf allen Zellen vor und sorgt durch seine enzymatische Funktion für den Abbau von NAD+. Herausgefunden hat man dies, indem man Mäuse genetisch verändert hat, so dass sie kein CD38 mehr besitzen. Diese Versuchstiere hatten deutlich höhere NAD-Spiegel.

Ein weiteres Molekül, welches sich in der Forschung als wirksamer CD-38 Hemmer herausgestellt hat, ist das Apigenin, welches man in der Natur zum Beispiel in Petersilie findet. Mit Apigenin behandelte Mäuse hatten in etwa 50% mehr NAD als die Kontrollgruppe.

Es gibt auch noch einen dritten wissenschaftlichen Fingerzeig in diese Richtung: In einer Untersuchung wurde bei alten, 32 Monate alten Mäusen, CD38 genetisch „abgeschaltet“. Dadurch stiegen die NAD-Level bei den alten Mäusen wieder so stark an, dass sie das gleiche Niveau wie ihre jüngeren Artgenossen hatten. Zusätzlich waren diese Mäuse resistent gegen die negativen Effekte von fettreicher Ernährung wie Fettleber oder Glukoseintoleranz.

Was macht NAD im Körper?

NAD-abhängige Prozesse finden sich zu hunderten in unserem Körper. Zwei der wichtigsten Signalproteinfamilien für die Langlebigkeitsforschung sind die Sirtuine und die PARPsSirtuine, auch als Langlebigkeitsgene bezeichnet, wurden Mitte der 80er Jahre als Telomer-schützende Proteine beschrieben. Heute wissen wir, dass sie noch weitaus mehr können. Sie spielen im Mitochondrien-Stoffwechsel, bei Entzündungen, der Zellteilung, bei Autophagieprozessen, dem zirkadianen Rhythmus und beim geplanten Zelltod (Apoptose) eine wichtige Rolle.

Während die Sirtuine-Familie „nur“ sieben Vertreter aufweist, ist die PARP-Familie deutlich größer. Jedoch sind noch nicht alle Unterklassen gleich gut erforscht. Diese Grundlagenforschung ist sehr komplex und umfangreich, weshalb auf Forscherinnen und Forscher noch viel Arbeit wartet, um das Verständnis davon entsprechend zu verbessern.

Wir wissen mittlerweile, dass PARP1 und PARP2 eine wichtige Rolle in der Reparatur der DNA und in der Translation spielen. Unter Translation verstehen die Wissenschaftler den Prozess, bei dem unser genetischer Code in ein wirkungsvolles „Protein“ übersetzt wird.

Welche Rolle spielt nun NAD in diesem Prozess? Ist unsere DNA geschädigt, kommt es zu einer Überaktivierung von PARP1, was wiederum den NAD Spiegel in unseren Zellen zum sinken bringt. Dies ist einer der Gründe, warum Zellen dann später „geplant“ zugrunde gehen.

Aber wieso macht unser Körper das? Tatsächlich ist der Mechanismus ziemlich clever. Beschädigte DNA kann zu Fehlfunktionen und Erkrankungen führen. Unser Körper will solche fehlerhaften Zellen so schnell es geht loswerden. Der PARP1/NAD Weg ist einer davon. Bei gesunden Zellen verhält sich PARP1 übrigens ganz anders. Es wird zu einem sogenannten low-turnover-Enzym. Das bedeutet, nur sehr wenig NAD wird durch PARP1 abgebaut. Erst bei DNA-Schäden (die im Alter häufiger werden) wird PARP1 aktiv.

NAD Vorteile Positive Effekte Nikotinamid Adenin Dinukleotid
NAD+ spielt in zahlreichen Prozessen unseres Organismus eine Rolle.

Warum nimmt NAD im Alter ab?

Für diese zentrale Frage der Alternsforschung haben Wissenschaftler drei mögliche Erklärungen:

  1. Die NAD-Produktion nimmt im Alter ab
  2. Der Abbau wird gesteigert (z.B. durch CD38)
  3. Eine Kombination aus beiden Vorgängen

Um das genauer einordnen zu können, hilft ein neuerlicher Blick in die NAD-Forschung. Damit du dich nicht durch seitenlange, trockene Studien quälen musst, haben wir dir die wichtigsten Punkte einmal aus den verschiedenen Arbeiten zusammengefasst:

Abnahme der NAMPT-Aktivität

Kurzer Refresher, NAMPT ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym im Recycling-Pfad – dem aktivsten NAD+-Stoffwechselweg im Organismus. Vielleicht eine Analogie hierzu. In der Formel 1 benötigen etwa zehn Mechaniker gut 2 Sekunden um 4 Reifen eines Autos zu wechseln.

Wenn du die Reifen allein wechselst, brauchst du deutlich länger. In dem Fall ist die Anzahl der Mechaniker der geschwindigkeitsbestimmende Schritt – je weniger Menschen daran beteiligt sind, desto länger wird es dauern. So kannst du dir das bei NAMPT vorstellen. Im Alter ist einfach weniger vom Enzym vorhanden und dadurch wird deine NAD-Synthese langsamer.

Überaktivierung der PARPs

Je älter wir werden, desto mehr DNA-Schäden häufen sich an. Unser Körper wird nicht mehr so effektiv darin kaputte Zellen zu eliminieren und Zellstress und Inflammaging nehmen zu. Durch die vielen DNA-Schäden kommt es zu einer Überaktivierung von PARP1 und damit zu einem erhöhten NAD-Verbrauch. Die Forschungsergebnisse zu PARP1-Hemmung sind allerdings noch sehr vage. Hier können wir dir nicht genau sagen, ob es überhaupt von Vorteil ist PARP1 zu hemmen.

CD38 – ein möglicher „Übeltäter?“

Neben den PARPs nimmt im Alter auch die Aktivität von CD38 zu. Warum ist das der Fall?

Mittlerweile ist klar, dass die CD38-Aktivität sehr komplex reguliert wird. Der scheinbar wichtigste Zusammenhang besteht zwischen CD38 und chronischen Entzündungsprozessen. Diese stille „Inflammation“ wurde in zahlreichen Studien mit Krankheitsprozessen im Alter in Verbindung gebracht (Inflammaging). Durch die dauerhafte Entzündung wird CD38 hochreguliert, was wiederum ordentlich (und dauerhaft) NAD verbraucht.

Weniger NAD bedeutet dann schlussendlich eine weniger effiziente Energiebereitstellung und eine verminderte Funktionalität von abhängigen Enzymen (siehe Sirtuine und PARPs).

Nad Booster Bewegung Fasten Supplements Nmn
NAD kann durch Bewegung, Fasten & Ernährung, sowie durch NAD-Boosting erhöht werden und dadurch seine positiven Effekte entfalten.

Kann man die Abnahme aufhalten?

Genauso wie es unterschiedliche Hypothesen für die altersbedingte Abnahme gibt, gibt es auch verschiedene Ansätze den NAD-Spiegel zu erhalten.

(1) Supplementierung von Vorstufen

Fakt ist, dass im Alter mehr NAD verbraucht wird. Ein logischer Gedanke wäre deshalb, die Produktion zu steigern bzw. das Recycling zu unterstützen. Die Einnahme von NAD-Vorläufern zu diesem Zweck ist auch tatsächlich ein gut untersuchter wissenschaftlicher Ansatz, um den Spiegel hochzuhalten.

Würden wir NAD direkt zu uns nehmen, würde das wenig bringen, da einerseits das Molekül in unserem Magen „zersetzt“ wird und es andererseits keinen Transporter für NAD in der Zellmembran gibt. Deswegen werden die, üblicherweise sehr teuren, NAD-Infusionen durchaus kritisch diskutiert. Hier wird das Problem mit der Magensäure zwar umgangen – das Molekül ist aber trotzdem „zu groß“ um direkt in die Zellen zu gelangen.

Bei NAD-Vorläufern handelt es sich in der Regel um verschiedene Vitamin B3-Varianten wie Nicotinamid, Niacin oder Tryptophan. Auch das bekannte Nicotinamid Ribosid (NR) zählt dazu. In 10 Studien an Menschen mit dem Vorläufermolekül NR fanden die Forscher allerdings widersprüchliche Ergebnisse. Bei einigen führte es zu einer starken NAD-Erhöhung und auch zu den erhofften Gesundheitsvorteilen, in anderen Studien allerdings nicht.

Ein Erklärungsansatz dafür ist, dass NR nicht die „optimale“ Vorstufe ist. Forscher fanden nämlich heraus, dass sich zwar andere Abbauprodukte von NAD, wie das MeNAM und das Me2YP nach einer Supplementierung mit NR erhöhten, nicht immer jedoch NAD. Das deutet darauf hin, dass neues NAD auf Basis einer NR-Supplementation einfach schneller abgebaut wurde.

NAD-Infusion
NAD-Infusionen werden in Fachkreisen kritisch gesehen, weil das Molekül zu groß ist, um direkt in die Zellen zu gelangen.

(2) Aktivierung von Enzymen, die NAD herstellen

Eine weitere Stellschraube im NAD-Stoffwechsel sind die erforderlichen Enzyme für die Erzeugung des Moleküls – darunter NAMPT und NMNAT. Ersteres katalysiert die wichtige, geschwindigkeitsbestimmende Reaktion von Nikotinamid(Nam) in Nikotinamid Mononukleotid (NMN). Ohne dieses Enzym, kann unser Körper kein NAD herstellen. Interessanterweise konnte Sport in einer Studie zu einem 127-prozentigen Anstieg von NAMPT führen.

Das zweite wichtige Enzym ist NMNAT. Es ermöglicht den allerletzten Schritt in der Herstellung von NAD – nämlich die Übertragung von ATP auf NMN. In diesem Zusammenhang ist Epigallocatechingallat (EGCG) – der wichtigste Inhaltsstoff des grünen Tees – ein vielversprechender Booster von NMNAT.

Abgesehen von speziellen Molekülen konnte auch Fasten, bzw. kalorische Restriktion in einigen Studien die NAD-Level erhöhen. Der physiologische Hintergrund ist komplex, da eine Reihe von Stoffwechselvorgängen daran beteiligt sind. Zum einen kommt es beim Fasten zu einer Aktivierung von Sirtuinen und AMPK – zum anderen zu einer Abnahme der mTOR Aktivität. Unsere Zellen schalten dadurch evolutionsbedingt in eine Art Resilienzmodus um. Kleiner Nebeneffekt: Fasten senkt auch die Entzündungswerte im Körper.

(3) Hemmung des Abbaus

Wir haben bereits gesehen, welche große Rolle CD38 und PARP1 im NAD-Abbau spielen. Insbesondere die Hemmung von CD38 scheint in Tierstudien ein vielversprechender Weg zur NAD-Erhöhung zu sein. Ein Moleküle, das einen potenten CD38 Hemmer darstellt, ist Apigenin . Beide können den zellulären NAD+-Spiegel erhöhen und haben in einer Studie auch positive Stoffwechseleffekte gezeigt.