Longevity, Magazin, Moleküle

Was ist NAD (Nikotinamid Adenin Dinukleotid)? – Teil 2

Nad Teil2 Artikelbild

Teil 1 ging mit vielen offenen Fragen zu Ende, wovon einige hier beantwortet werden. Wir machen da weiter, wo wir letztes Mal aufgehört haben: in der Gegenwart. Das Leben, wie wir es kennen, ist ohne NAD nicht möglich. Von Bakterien über Einzeller hinweg bis zu uns Menschen als komplexe multizelluläre Organismen ist Nikotinamid Adenin Dinukleotid ein Schlüsselmolekül. Das Molekül ist zeitlebens gleich wichtig, aber die Menge bleibt zeitlebens nicht gleich hoch. Vielen Studien zufolge nimmt der NAD+-Spiegel in der Zelle mit dem Alter ab. Das bringt uns gleich zur ersten Frage: Wir wird das Molekül eigentlich abgebaut?

Abbau von NAD+

Es gibt mehrere Wege in unserem Körper das Molekül abzubauen. Davon schauen wir uns ein Enzym etwas genauer an: CD38. Das „CD“ steht allerdings nicht für compact disc und die darauffolgende Zahl ist nicht das Volume der BRAVO-Hits – CD ist in diesem Fall die Abkürzung für „cluster of differentiation“. Das sind Gruppen von Oberflächenmerkmalen auf Zellen, die sich nach bestimmten Kriterien einordnen lassen. Sie können Rezeptor- bzw. Signalfunktion oder enzymatische Funktion haben. Bis heute wurden fast 400 dieser Merkmale beim Menschen beschrieben.

Die Entdeckung einer verstärkten Ausprägung von manchen dieser Unterscheidungsmerkmalen auf Krebszellen hat beispielsweise zu bahnbrechenden Fortschritten in der Krebstherapie geführt, indem Antikörper entwickelt wurden, die gegen gewisse CD gerichtet sind. Ein Beispiel dafür ist CD20 im Rahmen von Lymphomen. Der Antikörper bindet an das CD-Molekül und markiert die Zelle so für das Immunsystem, welches die Tumorzelle (und leider auch alle gesunden Zellen mit dem gleichen Oberflächenmerkmal) angreifen kann. Sehr faszinierend, aber nicht Thema dieses Artikels rund um den Nikotinamid Adenin Dinukleotid-Kosmos.

3D-Darstellung von CD38 basierend auf der Proteindatenbankeingabe 5f1k

Bild: 3D-Darstellung von CD38 basierend auf der Proteindatenbankeingabe 5f1k.

CD38

CD38 kommt auf allen Zellen vor, hat eine enzymatische Funktion und ist bei Säugetieren ein Hauptverbraucher von NAD+. Mäuse, die kein CD38 besitzen oder mit Apigenin, einem CD38 Hemmer, behandelt wurden hatten etwa 50% mehr vom Molekül als die Kontrollgruppe. Ebenfalls wurde beobachtet, dass die CD38 Spiegel in zahlreichen Mausgeweben mit dem Alter zunehmen, während der NAD+-Spiegel fällt. Es gibt noch einen dritten wissenschaftlichen Fingerzeig in diese Richtung: 32 Monate alte Mäuse hatten nur mehr halb so hohe NAD+-Spiegel wie junge Mäuse. Wurde bei den Mäusen CD38 „abgeschaltet“ konnte das NAD+-Level von jungen Mäusen bis ins Alter erhalten werden. Außerdem waren diese Mäuse resistent gegen die negativen Effekte von fettreicher Ernährung wie Fettleber oder Glukoseintoleranz. Die Liste mit Belegen der Forschung für die Rolle von CD38 im NAD+-Abbau ist noch länger – wir lassen es an der Stelle allerdings gut sein.

Was macht NAD im Körper?

Bei Säugetieren sind die beiden wichtigsten NAD+-responsiven Signalproteinfamilien die Sirtuine und die PARPs. Beide Enzyme sind vom Molekül abhängig. Sirtuine, auch als Langlebigkeitsgene bezeichnet, wurden Mitte der 80er Jahre als Telomer-schützende Proteine beschrieben. Mittlerweile weiß man, dass ihr Aufgabenbereich weit darüber hinausgeht. Die sieben-köpfige Proteinfamilie spielt eine Rolle im Mitochondrien-Stoffwechsel, bei Entzündungen, der Zellteilung, bei Autophagieprozessen, dem zirkadianen Rhythmus und beim geplanten Zelltod (Apoptose).

Die PARP-Familie ist größer als die Sirtuin-Familie, allerdings sind nicht alle Familienmitglieder gleich gut erforscht bzw. zum Teil sogar noch recht unerforscht. PARP1 und PARP2 zählen jedenfalls zu den gut durchleuchteten Proteinen, deshalb konnte die Forschung auch deren Aufgaben ansatzweise nachvollziehen. Sie sind wichtig für die Reparatur der DNA und beteiligt an der Regulation der Übersetzung von DNA-Sprache in Protein-Sprache.

Schauen wir uns die Interaktion zwischen PARP1 und NAD+ etwas genauer an. Geschädigte DNA führt zu einer Überaktivierung von PARP1. Dadurch wird der NAD+-Spiegel in der Zelle drastisch gesenkt, was letztendlich zum programmierten Zelltod führt. PARPs können also wie CD38 NAD+ abbauen, allerdings für einen guten Zweck, denn überlebende Zellen mit kaputter DNA können auch entarten. Ist die Zelle schadenfrei sind PARPs sogenannte low-turnover enzymes, was bedeutet, dass sie nur wenig NAD+ umsetzen bzw. abbauen.

Effekte und Angriffspunkte von NAD+ im Körper

Warum nimmt NAD im Alter ab?

Gute Frage mit nicht ganz so guten Antworten. ForscherInnen vermuten zwei mögliche Prozesse dahinter: (a) die Synthese nimmt ab (b) der Abbau wird gesteigert oder (c) die Kombination dieser beiden Vorgänge. Das erscheint erstmal plausibel. Welche Vorgänge könnten konkret eine Rolle spielen?

Abnahme der NAMPT-Aktivität

Zur Erinnerung: NAMPT ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym im Recycling-Pfad – dem aktivsten NAD+-Stoffwechselweg im Organismus. Weniger NAMPT würde entsprechend zu weniger Recycling und in der Folge zu einem niedrigeren NAD+-Level führen.

PARPs

Im Alter akkumulieren DNA-Schäden und Zellstress nimmt zu. Als Folge kann eine Überaktivierung von PARP1 die NAD+-Spiegel auf breiterer Basis senken. Die Forschungsergebnisse sind in dieser Hinsicht allerdings paradox. Eine PARP-Blockade erwies sich in einigen Studien als positiver Faktor, gleichwohl korrelierte in einer anderen Studie PARP-Aktivierung positiv mit der Lebensspanne. Hier bleiben noch offene Fragen, die momentan auch die Forschung nicht beantworten kann.

CD38

Zu guter Letzt könnte auch unser alter Bekannter ein Wörtchen mitreden. Studien dahingehend wurden eingangs besprochen. Interessant ist nun noch zu wissen, wie CD38 selbst reguliert wird. Bekannt ist, dass Zytokine oder Giftstoffe von Bakterien CD38 aktivieren können. ForscherInnen vermuten nun, dass CD38 durch chronische Entzündungszustände, wie sie im Alter auftreten, vermehrt produziert wird. Das wäre eine Hypothese, die „inflammaging“ direkt mit der altersbedingten NAD-Abnahme in Verbindung bringt.

Weniger NAD bedeutet dann schlussendlich eine weniger effiziente Energiebereitstellung (siehe Redox-Reaktion) und eine verminderte Funktionalität von NAD-abhängigen Enzymen (siehe Sirtuine und PARPs).

Abnahme von NAD über die Lebensdauer

Kann man die Abnahme aufhalten?

Genauso wie es unterschiedliche Hypothesen für die altersbedingte NAD-Abnahme gibt, gibt es auch unterschiedliche Ansätze den NAD+-Spiegel zu erhalten. Auch hier sind alle drei in ihrem Grundgedanken durchwegs plausibel: (1) Supplementierung mit NAD+ Vorstufen (2) Aktivierung von Enzymen, die NAD+ herstellen (3) Hemmung des NAD+-Abbaus.

(1) Supplementierung mit NAD+ Vorstufen

Dieser Ansatz wird derzeit sehr intensiv umforscht. Anwärtermoleküle sind dabei Nikotinsäure (NA), Nikotinamid Mononukleotid (NMN) und Nikotinamid Ribosid (NR). NA kann zwar die NAD+-Level erhöhen, bringt aber unliebsame Nebenwirkungen wie Flush und Juckreiz mit sich. NR und NMN sind in dieser Hinsicht vielversprechender.

(2) Aktivierung von Enzymen, die NAD+ herstellen

Dafür hat sich Fasten bzw. Kalorische Restriktrion (CR für engl. caloric restriction) als vorteilhaft erwiesen. CR soll nicht nur die NAD-Spiegel erhöhen und dadurch die positiven Wirkungen von Sirtuinen ankurbeln, sondern auch unabhängig von den Langlebigkeitsgenen Gutes tun. Dieser Effekt wird über den IGF-1 Pfad und über die beiden Moleküle AMPK und mTOR vermittelt. Diesbezüglich gibt es bereits spannende Artikel im Magazin.

(3) Hemmung des Abbaus

Im Rahmen der Hemmung des Abbaus wird über CD38- und PARP1-Hemmer diskutiert. Apigenin und Quercetin sind natürliche CD38-Hemmer. Beide Moleküle können den zellulären NAD+-Spiegel erhöhen und haben in einer Studie auch positive Stoffwechseleffekte gezeigt. Ähnliche Resultate zeigen wissenschaftliche Untersuchungen für PARP1-Hemmer.

Einfluss von Bewegung, Fasten/Ernährung und NAD+ Supplementierung auf den NAD+ Spiegel

Ausblick

Wir haben nun zurückgeschaut, hingeschaut und vorausgeschaut – alles mit dem Ziel ein so wichtiges Molekül an der Basis des Lebens besser kennenzulernen.

Es ist an dieser Stelle auch noch wichtig zu erwähnen, dass der Löwenanteil der Forschungsergebnisse zur Beeinflussung des NAD-Spiegels auf Fliegen, Würmern und Mäusen bzw. Ratten beruht. Die Wissenschaft ist mittlerweile aber so weit überzeugt, dass es auch bereits erste klinische Studien mit Menschen gibt – sie schaut weiter hin und nicht weg.

Fest steht: All dieses Schauen ist wichtig, schließlich es geht um die Gesundheit und NAD gibt uns eine Perspektive diese zu erhalten. Wir werden sehen, ob die Forschung am Ende auf dem Holzweg oder auf dem Laufsteg landet. Fingers crossed for the latter.

Rajman, L., Chwalek, K., & Sinclair, D. A. (2018). Therapeutic potential of NAD-boosting molecules: the in vivo evidence. Cell metabolism27(3), 529-547.
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.02.011

Chini, C. C., Tarragó, M. G., & Chini, E. N. (2017). NAD and the aging process: Role in life, death and everything in between. Molecular and cellular endocrinology455, 62-74.
https://doi.org/10.1016/j.mce.2016.11.003

Sultani, G., Samsudeen, A. F., Osborne, B., & Turner, N. (2017). NAD+: A key metabolic regulator with great therapeutic potential. Journal of Neuroendocrinology29(10), e12508.
https://doi.org/10.1111/jne.12508

Anderson, K. A., Madsen, A. S., Olsen, C. A., & Hirschey, M. D. (2017). Metabolic control by sirtuins and other enzymes that sense NAD+, NADH, or their ratio. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics1858(12), 991-998.
https://doi.org/10.1016/j.bbabio.2017.09.005

Du hast bereits abgestimmt!
author-avatar

Über Mario Gietl

Mario ist Medizinstudent, Mitgründer von MoleQlar und leidenschaftlicher Gesundheitsenthusiast. Er möchte nicht steinalt werden, sondern kerngesund bleiben - und das möglichst lange. Mit MoleQlar will er dir helfen, heute schon an übermorgen zu denken - deiner Gesundheit zuliebe.

Weitere Beiträge aus unserem Blog